SINTESIS TOTAL SENYAWA MITOMYCIN
Sintesis Total Senyawa Mitomycin
Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).
Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.
Pada tahun 1956, mitomycin A dan B diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan ditemukan bahwa keduanya memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang menemukan mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H. Hanya mitroromycin dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.
Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :
Sumber :
Pada dasarnya adapun mekanisme reaksi mitomycin yang dapat berfungsi sebagai obat antikanker yaitu dengan cara berikatan dengan DNA tumor tersebut sehingga proses replikasi DNA tumor tersebut terancam yang pada akhirnya akan mati. Berikut adalah mekanisme reaksinya :
Berdasarkan mekanisme reaksi diatas, pada tahap pertama yaitu mitomycin C direduksi yang bertujuan untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Selanjutnya yaitu pada tahap kedua terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron terdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap.Lalu pada tahap berikutnya struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor.Selanjutnya DNA akan membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2 .Dan diakhiri dengan terjadi reaksi oksidasi untuk memperoleh gugus karbonil pada struktur awalnya.
Sintesis Total pertama mitomycin diperoleh melalui pendekatan Kishi pada tahun1977 yaitu kurang lebih dari dua dekade setelah mitomycin ditemukan. Dimana pada pendekatan kishi ini menggunakan precursor awal orto-dimetoksi toluene.
Adapun tahapan sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi yaitu :
A. Pembentukan senyawa intermediet aromatik
selanjutnya :
dengan mekanisme reaksinya :
Tahap pertama TiCl4 bertindak sebagai katalis basa (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl4 sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.
Pada tahap kedua ,digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal.Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk menjadi radikal pula. Kemudian radikal-radikal tersebut akan bereaksi dan membentuk gugus karbonat.
Pada tahap ketiga, terdiri dari 3 langkah yaitu pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang akan menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.
Pada tahap keempat ,terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.
Pada tahap kelima , terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.
Tahap ketujuh Zn sebagai reduktor.
Tahap kedelapan BnBr sebagai gugus pelindung, K2CO3 sebagai katalis dan DME/DMFsebagai pelarut.
Tahap kesembilan Pembentukkan epoksida dari dioksan
Tahap kesepuluh Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH3CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO3- sehingga menghasilkan gugus keton.
B. Pembentukan cincin medium
Tahap pertama , pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.
Tahap kedua,pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH2.
Tahap ketiga,pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.
Tahap keempat, Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.
C. Siklisasi transannular
Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH yag dapat diperoleh melaui 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO2 dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et3N .
https://www.blogger.com/blogger.g?blogID=5884408775471849068#editor/target=post;postID=4352393357267298188
Terimakasih atas kunjungan anda
BalasHapusAplikasi dari mytomicin apa sih? Dan ada ga kelebihan serta kekurangannya?
BalasHapusAplikasi dari mytomicin apa sih? Dan ada ga kelebihan serta kekurangannya?
BalasHapusmanfaat mytomicin bagi tubuh manusia apa ?
BalasHapusada banyak jenis senyawa mitomycin, jenis mitomycin yang manakah yang paling efektif sebagai obat antikanker?
BalasHapusbagaimana keefektifan mytomicin A sebagai antikanker dibanding mytomicin C?
BalasHapusMengapa mitomisin C llebih banyak digunakan daripada mitomisin A dan K?
BalasHapusapa keunikan sintesis senyawa mytomycin ?
BalasHapus